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查士丁二世（Justin II）的轻蔑对待：“你不用再指望从本帝国得到大笔财富，也不用再想着为我们做任何事情。从我这里你什么也得不到。”听到对方警告这样做的后果之后，皇帝震怒了：“你们这帮死狗还想威胁罗马帝国？听着，我将切断所有的供奉，然后砍掉你们的头颅！”
罗马皇帝对波斯也采取了类似的立场，特别是后来得到消息说，一群突厥游牧部落已经在中亚草原取代了匈奴人，并威胁着波斯的东部边疆。突厥人在商业贸易中越来越占据主要地位，这让中国人颇感不快，他们认为突厥人不好对付、不值得信赖，这显然是因为突厥人获得了越来越大的商业优势。突厥人的首领是著名的西突厥可汗室点密（Sizabul）：他在牙帐中接受朝拜，半躺在金床上，床的支脚是四个纯金孔雀，室外的大车上满载银盘和银制动物肖像。
突厥人野心勃勃，他们曾派特使赴君士坦丁堡提议建立远程军事联盟。大使们告诉查士丁二世，若能联合发动进攻，波斯唾手可得。罗马皇帝急于凭借战胜君士坦丁堡的老对手以获得荣耀，同时又受到其他预言的鼓励，于是便得意扬扬地同意了这一计划。他向波斯国王发出威胁，要其归还以前协议中割让出去的城镇和疆域。然而，罗马发动的进攻以失败告终，波斯的反攻直逼达拉城（位于今土耳其南部），即罗马的边防要塞。在长达六个月的围攻之后，波斯终于在公元574年夺下该城。罗马皇帝最后在身体和精神的双重崩溃下郁郁而终。
这次惨败让突厥人相信，君士坦丁堡是个价值不大且靠不住的同盟。突厥的大使在公元576年直截了当地说明了这一点，并愤怒地拒绝了任何进攻波斯的提议。他把双手放进嘴里，然后生气地说：“我嘴里有十根手指，所以你们罗马人得用更多条舌头来对付我！”罗马曾向突厥人承诺会尽力抗击波斯，结果却让突厥人遭遇惨败。
与波斯重燃战火，意味着一段混乱时期的开始，并且带来了难以预料的结果。随后的二十年间战争不断，有时甚至十分激烈，比如波斯大军深入到小亚细亚后的返程之战。这次战役中，波斯遭到了伏击，王后被俘，落入敌手的还有镶满珍珠玉石的纯金銮驾。波斯国王携带着参战的“至高无上的”圣火被罗马人夺走并扔进了河里，琐罗亚斯德教的大祭司和众多帝国要员统统被淹死。熄灭圣火是一个颇具挑衅性的举动，意在动摇波斯宗教信仰的基石。这一消息引起了罗马上下及其同盟国之间的一阵狂欢。
随着战争愈演愈烈，信仰变得至关重要。例如，当士兵因为军饷缩减准备发动暴乱时，指挥官便会拿出耶稣的圣像，让士兵们知道为皇帝效劳就等于是在为上帝效劳；当波斯国王库思老一世于公元579年去世时，有人竟信口开河地宣称：“圣光将围绕他闪烁，因为他信仰基督。”强硬的宗教观还驱使着君士坦丁堡对琐罗亚斯德教发起激烈的攻击，说它低级、虚假、颓废。阿伽提亚斯（Agathias）写道，波斯人在琐罗亚斯德教义下已经养成了“一种离经叛道、腐化堕落的习俗”。
向帝国边疆的臣民灌输带有浓厚宗教色彩的军国主义思想，能够让他们更加尽心尽责地服务帝国。对于阿拉伯南部和西部部落，罗马经过一番周折并承诺给予物质奖励后，争取到了他们的支持。授予皇家头衔——这种新的皇室亲属关系能让获得者在地方上作威作福——同样能让更多的人坚定地追随君士坦丁堡。
这种与波斯对峙期间的强硬宗教态度给罗马带来了苦果。因为某些部落所接受的基督教并非公元451年卡尔西顿大公会议上定义的基督教，而是其他派别的基督教，对基督人神二性的看法差距甚大。随着君士坦丁堡发出强硬的宗教声明，罗马人与他们在阿拉伯的长期盟友加萨尼人（Ghassānid）的关系也变得紧张了。或许是由于各教派之间的相互猜疑，原先建立起来的合作关系在这个敏感时刻发生了破裂。这为波斯提供了一个绝佳的可乘之机，他们控制了阿拉伯西部和南部的港口与市场，并新建了一条从波斯通往麦加和欧卡兹（？Ukā？）的陆路通道。根据伊斯兰的传统说法，这种变化促使一位麦加的当地领袖向君士坦丁堡提出要求，任命自己为罗马帝国在麦加的“飞拉哈”（Phylarch），即护卫者。日后，这些拥有皇室头衔的麦加护卫者将被皇帝授予“奥斯曼”（？Uthmān）的称号。类似的任命在耶斯里卜（Yathrib）同时进行，不过是以波斯的名义。
阿拉伯半岛上的局势持续紧张，而北部主战场上的拉锯战却毫无进展。最终，历史的转折点没有出现在沙场，而是出现在波斯的宫廷。6世纪80年代末，一位叫瓦赫兰（Vahrām）的极富名望的将军（他曾打败突厥人，稳固了东部边疆）自恃功高，背叛了波斯国王库思老二世。国王逃到君士坦丁堡，向罗马皇帝摩里斯（Maurice）寻求支援，条件是割让高加索山脉和美索不达米亚的大片疆土，并归还达拉。公元591年，库思老二世得以重返家园，他与他的对手进行了交涉，谈判出乎意料的顺利。随后他便开始着手兑现自己的诺言。如一位知名学者所说，那是一个“凡尔赛会议”般的时刻：太多的城池、据点和战略要地都拱手送给了罗马人，甚至将波斯腹地的经济政治中心都暴露给了对方。波斯所受的屈辱如此之大，注定会有猛烈的反扑。
过去二十年的激战中，胜利的天平始终摇摆不定。综合来看，似乎是罗马在外交和政治上占据了较大的优势。如今它拥有了曾经梦寐以求的扩张基础，终于有机会可以在近东建立自己的永久统治。正如历史学家普罗科匹厄斯（Procopius）所指出的，从河流、湖泊和山脉来讲，跨越两河流域的美索不达米亚平原上并没有太多的边防据点，这意味着罗马势必夺取更多的周边领土来巩固他们的既得利益。库思老二世虽然夺回了王位，但代价未免太高。
然而在随后不到十年的时间里，局势发生了戏剧性的逆转。公元602年，罗马宫廷发生政变，皇帝摩里斯被他的将军福卡斯（Phokas）所杀。库思老二世看到了机会，提出要重新谈判。他在攻取达拉——罗马在美索不达米亚北部的防御要地——的战役中找回了自信，也从福卡斯的夺权行动中吸取了教训，进一步巩固自己在国内的统治地位。当听说新一波蛮族正在进攻巴尔干半岛时，波斯国王的野心迅速膨胀。之前用于统治阿拉伯北部归降民族的传统管理方法全被废除，边疆地区被重新整合，以适应波斯人的扩张。
波斯对基督教徒的监管非常严密。基督主教们从过去的经验中知道战争不是好事，波斯对罗马的敌意通常会让他们因勾结罪受到惩处。公元605年，波斯国王亲自主持新一任元老的大选，并邀请基督教高层人士参加。这是在有意释放友好的信号，向少数派宗教人士表明统治者对他们的事务非常关心。这一举动非常奏效，在基督教群体中获得极高评价。主教们十分感激库思老二世，赞誉他是“伟大、慷慨、善良、宽宏的众王之王”。
趁着罗马帝国深陷一桩桩内部反叛的泥潭中，波斯帝国开始了复仇：美索不达米亚的城池像骨牌一样接连沦陷，最后一座城市埃德萨于公元609年投诚；随后波斯人将注意力转向叙利亚，奥伦特斯河上的伟大城市安条克——叙利亚最重要的城市之一，圣彼得曾在此建立首个主教辖区——于公元610年沦陷，叙利亚西部的埃美萨（Emesa）于第二年失陷，另一个核心要地大马士革也于公元613年落入波斯人之手。
局势的恶化远未停歇。在君士坦丁堡，虽然不受拥戴的福卡斯被谋杀，他那身首异处的裸尸被挂在街头示众，但新皇帝赫拉克利乌斯（Heraclius）似乎无力阻挡波斯人越来越强劲的进攻步伐。在小亚细亚挫败罗马的一次反攻后，波斯国王转道向南进攻耶路撒冷，其目的非常明显：夺取基督教的圣城，由此建立波斯在文化、宗教上的最后胜利。
公元614年5月，圣城在波斯的围攻下很快失陷。罗马世界对此事件的反应近乎歇斯底里：犹太人被指控不仅与波斯人同谋，而且还给予了实际支持。据一份基督教文献记载，犹太人“像恶毒的野兽”，竟去帮助那些毒蛇般的入侵者；他们参与屠杀当地虔诚的百姓，但那些百姓毫无怨言，“因为他们是为基督而死，是为基督流血”；传言说教堂都被拆毁，十字架被砸到地上，圣徽遭到凌辱，不过，钉死耶稣用的真十字架被运到了波斯的首都，作为库思老二世的战利品。这对罗马来说真是一场灾难，帝国不得不向民众封锁这些噩耗。
面对如此局面，赫拉克利乌斯曾一度考虑退位，但最终还是绝望地做出了回应：派大使面见库思老二世，表示为了争取和平，可以同意任何条款。罗马皇帝还通过特使乞求得到原谅，把罗马这些年的入侵行动都归咎到前任福卡斯身上。他把自己说成是一个随从，并称波斯国王为“至高无上的大帝”。库思老二世仔细听完大使们的陈述，然后把他们杀了。
消息传回到罗马，惊慌和恐惧压得君士坦丁堡喘不过气来。毫无疑问，罗马必须迅速做出改变以应对这场灾难。皇帝手下官员的薪俸一律减半，部队的军饷同样减半；取消免费发放面包及其他一切赢得首都民心的政治福利；接管教会的黄金白银，以补国库之需。为备战眼前的大战，并求上帝停止惩罚罗马人的罪孽，赫拉克利乌斯更改了罗马钱币的设计：钱币正面的皇帝半身像仍然存在，但新币的背面改成了一个十字架的图案，以此将抗击波斯人与保卫基督教信仰等同起来；另外，币值也大幅增加。
从短期来看，这些措施收效并不大。拿下巴勒斯坦之后，波斯人又向尼罗河三角洲转进，并于公元619年攻占了亚历山大港。在不到两年时间内，埃及——这个地中海的面包篮子和罗马农业经济的大本营——终于失陷。下一个目标是小亚细亚，于公元622年遭受攻击。尽管扩张步伐一度受阻，但到公元626年，从君士坦丁堡的城墙上已经可以看见波斯军队的兵营了。这似乎还不是罗马面临的最坏境地。波斯国王和横扫了巴尔干半岛，并与已从北部进发攻城略地的阿瓦尔人结成了同盟。事到如今，唯一能让罗马帝国免遭覆灭的只剩下君士坦丁堡——这座君士坦丁大帝之城，这座新罗马之城——那堵厚厚的城墙了。帝国进入倒计时，灭亡似乎无法避免。
然而，赫拉克利乌斯最终还是得到了上帝迟来的眷顾。敌人的首轮攻城并未成功，后续的进攻也被轻松击败。敌方的士气有所受挫，尤其是阿瓦尔人，这些为放牧马匹头痛不已的草原民族，在部落纷争威胁到首领权威的情况下首先撤退。波斯人随后不久也开始撤退，主要原因是有情报称高加索地区正受到突厥人的进攻，波斯不得不全力应付：领土的迅速扩张导致资源紧张，新征服的疆土无人防卫，自然引来了突厥人的觊觎。君士坦丁堡得以死里逃生。
都城被困时，赫拉克利乌斯一直在小亚细亚统领着帝国军队。在一次出奇制胜的反攻战役中，他击退了敌人。他首先前往高加